Често хората се питат кое е причинило тяхното заболяване. При някои от лимфомите са наблюдавани зависимости и връзка с инфекциозен причинител. Тази статия разглежда такива връзки.
Свързани ли са с инфекция лимфомите?
Лимфомите на маргиналната зона* могат да възникнат в резултат на индиректна антигенна лимфопролиферация под влиянието на инфекциозни причинители (H. pylori, C. jejuni, В. burgdorferi, C. psittaci, HCV), променяйки вида на терапията и прогнозата при малигномите, показаха резултатите от проучване на Suarez и сътр., публикувани през април 2006 в списание Blood (www.bloodjournal.org).
Географската хетерогенност на В-клетъчните неходжкинови лимфоми (non-Hodgkin – NHL) предполага инфекциозна етиология. Генетичната нестабилност на лимфоцитите предразполага към повишен риск за трансформация, която може да бъде отключена в процеса на хронична инфекция, при имунодефицитни състояния или автоимунни реакции.
Конгениталните (вродените) и придобитите имунодефицитни състояния, свързани с HIV инфекция, както и с трансплантацията на органи и стволови клетки, повишават вероятността за отключване на В-клетъчни NHL. Синдромът на Сьогрен, както и други автоимунни състояния, също водят до повишен риск за развитие на лимфоми.
Как влияят инфекциите
Инфекциите допринасят за лимфомогенезата чрез увеличаване на лимфоцитната пролиферация или намаляване на апоптозата (програмираната клетъчна смърт) на лимфоидните клетки:
- чрез директно влияние върху лимфоидните клетки – вирусът на Епщайн-Бар (EBV), човешкият херпес вирус (HHV8) и човешкият Т-лимфотропен вирус HTLV-1 например стимулират онкогенната експресия
- индиректният механизъм се базира на персистирането на инфекциозните причинители в тъканите на гостоприемника, отключвайки лимфоидна пролиферация в клетъчни клонове, зависими от антигенна стимулация. Според този модел, микробните и вирусни патогени са източник на антигени, увеличаващи пролиферацията и трансформирането на лимфоидната популация
H. pylori – индуцираният гастрален MALT лимфом (лимфом, причинен от хеликобактер пилори в стомаха) вероятно възниква чрез хронична антиген-зависима имунна стимулация. Изясняването на механизмите за този индиректен път, както и определяне на популациите на отговорните за него микроорганизми, може да доведе до откриване на нови терапевтични методи за лечение на тази подгрупа лимфоми.
В началото заболяванията са индолентни, с ниска степен на пролиферация, като постепенно се активират различни клетъчни взаимодействия, последвани от хромозомни транслокации или инактивация на тумор-супресорни гени, в резултат на хиперметилиране или мутации.
Патологичният клон произхожда от лимфоцитите на маргиналната зона (MZ) – намиращи се в слезка, лимфните възли и в асоциираната с мукозата лимфна тъкан (MALT) и играещи роля на бариера при навлизането на микроорганизмите. Ниският им праг на активация е предиспозиция за неопластична трансформация.
Epstein-Barr вирус (EBV)
Статистически погледнато, вирусът, известен като Epstein-Barr, е вътре във вас в момента. Той е наличен в 95 процента от нас. През десетилетията след откриването му от вирусолозите Антъни Епщайн и Ивон Бар през 1964 г., вирусът бива свързан не само с мононуклеозата, но и доста категорично с рака на главата и шията, кръвта и стомаха.
Разбира се, не всички, които носят този вирус развиват рак, но много от хората с този рак имат този вирус. Ясно е, че той не е единствената причина за рака, но той е една от причините, които дебалансират имунната система и в комбинация с други процеси могат да доведат до развитие на рак.
Директна трансформация на лимфоидните клетки от микробния патоген EBV се асоциира с редица малигноми – лимфом на Бъркит, болест на Ходжкин, пост-трансплантационни лимфопролиферативни нарушения, както и с малигнени пролиферации на NK-клетки (клетки-убийци) и други популации на Т-клетките. Той инфектира и трансформира В-клетките, създавайки условия за латентна инфекция.
Това се осъществява чрез синтезирани от онкогени група латентни мембранни протеини (LMP1 и LMP2A), чието действие, чрез активиране на пролиферацията, трансформирането на B клетките и антигенната мимикрия на В-клетъчни рецептори, води до патологична трансформация.
Предполага се, че при болестта на Ходжкин, основните патологични клетки на Рийд-Щернберг произхождат от В-клетки на герминативната зона на лимфните възли, които поради мутации в имуноглобулиновите гени са с нарушена функция на някои повърхностни рецептори.
При липса на заболяване, този патологичен клон би следвало да бъде елиминиран, но при болестта на Ходжкин нарушението на пролиферативните и антиапоптичните сигнали посредством LMP1 и LMP2A помага за оцеляването на малигнения клон чрез избягване на апоптозата (програмираната клетъчна смърт, която раковите клетки избягват и остават живи).
Друг вирус, асоцииран с В-клетъчни лимфопролиферативни нарушения, е HHV8, свързан с възникването на болестта на Castleman. Механизмът на повлияване на клетъчната трансформация е идентичен с този на EBV – изява на патологични гени и нарушен жизнен цикъл на клетките.
Индиректна трансформация на лимфоидните клетки
MALT-лимфомите могат да се развият в стомаха и тънките черва. Те се срещат и в слъзните и слюнчените жлези, житовидната жлеза и бронхите. Типичен представител е асоциираният с H. pylori MALT-лимфом.
Ерадикацията (унищожението) на бактерията води до регресия на почти 80% от малигномите в ранния стадий. Ретроспективни анализи сочат наличие на патологичен клон В-клетки при гастрит, още преди изявата на лимфома. Индолентните лимфоми могат бързо да се трансформират в по-агресивни форми на болестта.
Други подобни лимфоми на маргиналната зона В-клетки могат да възникнат след въздействието на HCV (вирусът на хепатит С), Borrelia burgdorferi (причинителят на лаймска болест), Chlamydia psittaci (причинител на вид пневмония). Хроничното възпаление и последващите клетъчни нарушения причиняват масивна експресия на автоантигени – тези лимфоми се свързват със синдрома на Сьогрен и тиреоидита на Хашимото.
Дешифрирането на антигенната специфичност на MZ В-клетъчния отговор е важна стъпка в разгадаването на лимфомогенезата в условията на персистираща антигенна стимулация. В клиничен аспект, по-голямата част от директно или индиректно инфекциозно-индуцираните лимфоми могат да бъдат лекувани без цитостатична терапия, особено в ранния стадий на болестта.
* Първични екстранодални лимфоми (извън лимфните възли), произхождащи от В-клетките на маргиналната зона (marginal zone – MZ) на асоциираната с мукозата лимфна тъкан (mucosa-associated lymphatic tissue – MALT)
Източници:
1. http://spisaniemd.bg/md/2006/05/infektsiyaasotsiiranite-limfomi-model-na-antigenno-obuslovena-limfoproliferatsiya
2. www.theatlantic.com/science/archive/2022/03/epstein-barr-virus-mono-cancer-research/623881/
