Ракът и гените

Предполага се, че ракът съществува от поне 250 милиона години. Най-старите документирани случаи на рак в света са от около преди 3500 години в древен Египет¹. През последните векове, науката трупа все повече и повече знания за генезиса на рака, които вече са в основата на разработването на нови лекарства.

След десетилетия напредък, изследванията разкриват, че ракът е заболяване, включващо динамични промени в генома. Днес знаем, че ракът се дължи на неконтролируемо делене на клетките. Този процес се отключва от мутации – промени в клетъчното ДНК, засягащи гените, които отключват неограниченото клетъчно делене. Мутациите произвеждат онкогени с доминиращи функции и тумор-супресорни гени с рецесивна загуба на функция. Много от тези гени са вече идентифицирани².

В нормалната клетка генетичните меганизми регулират клетъчното делене и клетъчната смърт. В раковата клетка тези механизми са нарушени и започне ли тя да се дели, не може да спре. Почти всички известни ни видове рак тръгват от една клетка предшественик, която е придобила способността да се дели безкрайно и да оцелява и така създава неограничен брой наследници⁴.

Отличителни белези на рака ^2,5

През януари 2000, двамата учени Робърт Уайнбърг и Дъглас Ханахан публикуват статия, озаглавена „Отличителни белези на рака“³. Решили да направят обобщение, защото знаели, че под невероятната разнородност на болестта се крият еднакви прояви, гени и сигнални пътища в тялото на човек.⁴.

„Разглеждаме […] правилата, които ръководят трансформирането на нормални човешки клетки в злокачествени.

Според нас зад дългия списък генотипове на ракови клетки стоят шест съществени изменения в клетъчната физиология, чието съвместно действие причинява злокачествен растеж.

1. Самодостатъчност на сигналите на делене: раковите клетки придобиват автономен подтик към пролиферация – патологична митоза (делене) – чрез активиране на онкогени.

2. Нечувствителност към сигналите за потискане на деленето: раковите клетки инактивират тумор-супресорните гени, които нормално потискат деленето.

3. Избягване на програмираната клетъчна смърт (апоптоза): раковите клетки потискат и инактивират гените и пътищата, които опосредстват клетъчната смърт при нормални клетки.

4. Неограничен потенциал за репликация: раковите клетки активират специфични гени, чието действие ги прави безсмъртни дори след поколения делене.

5. Ангиогенеза: раковите клетки придобиват свойството да предизвикват образуване на кръвоносни съдове и така получават свое собствено кръвоснабдяване – туморна ангиогенеза.

6. Проникване в тъканта и разсейки: раковите клетки придобиват свойството да се придвижват до други органи, да прорастват в други тъкани и да превземат тези органи, което води до разпространяването им в тялото.

Отличителни белези на рака: следващото поколение⁶

В актуализация, публикувана през 2011 г., Уайнбърг и Ханахан предлагат две нови отличителни характеристики:

7. Анормални метаболитни пътища (дерегулиран метаболизъм): повечето ракови клетки използват алтернативни метаболитни пътища за генериране на енергия.

8. Избягване на имунната система: раковите клетки изглежда могат да избегнат взаимодействието с имунната система на организма чрез загуба на интерлевкин-33.

Актуализираният документ също така идентифицира две възникващи характеристики³. Те са етикетирани като такива, тъй като придобиването им води до развитието на хипотетичните “отличителни белези”:

1. Геномна нестабилност: раковите клетки обикновено имат тежки хромозомни аномалии, които се влошават с напредването на заболяването.

2. Възпаление: нови открития подчертаха ролята на локалното хронично възпаление при индуцирането на много видове рак.

Няколко линии от доказателства свидетелстват, че туморогенезата при хората е многостепенен процес и че тези стъпки отразяват генетични промени, които движат прогресивната трансформация на нормалните човешки клетки в силно злокачествени производни.

Тясната взаимосвързаност между раковите и нормалните клетки хвърля централно предизвикателство към раковата биология – как мутантните гени биха могли да бъдат върнати към своето нормално състояние, позволявайки същевременно на нормалния растеж да продължи несмущаван.

Как нормалните клетки придобиват мутации⁷?

Нормалните клетки придобиват ракови мутации чрез четири механизма. Мутациите биха могли да се причинят от:

1. Агресивни въздействия на средата: като тютюнопушене, ултравиолетова светлина, рентгенови лъчи – агенти, които атакуват ДНК и променят химичната ѝ структура.

2. Спонтанни грешки при делението на клетките: всеки път, когато ДНК се реплицира в клетката, съществува известна минимална вероятност процесът на копиране да направи грешка.

3. Наследство от родителите: мутантните гени могат да се предават в поколенията, съответно предизвиквайки наследствени ракови синдроми (като ретинобластома или рак на гърдата, които се предават в рода).

4. Посредством вируси: мутиралите гени биха могли да бъдат привнесени от вируси – професионални преносители и разместители на гени в микроорганизмения свят.

Във всичките четири случая, резултатът се свежда до един и същ патологичен процес – неуместно активиране или инактивиране на генетичните пътища, контролиращи растежа, и предизвикване на злокачественото, нерегулирано клетъчно делене, характерно за рака.

Както осъзнали биолозите в началото на 80-те години, ракът бил „нов“ вид генетично заболяване – резултат от наследствеността, еволюцията, средата и случайността, събрани всичките в едно.

„Ракът е болест на сигналните пътища“

Ракът на всеки пациент е уникален, защото всеки раков геном е уникален.

При някои ракове се наблюдават повече от 100 натрупани генетични мутации. Това звучи съкрушително, но учените намерили организираност в хаоса. Дори и при туморите с най-много мутации, средно били нарушени около 13 сигнални пътища. Това ги накарало да се запитат дали не е по-добре да се прицелят в неизправните сигнални пътища.

През последните години учените се фокусирали върху сигналните пътища, които били повредени в резултат на генните мутации. Във всички видове тумори е нарушена регулацията на едни и същи ключови сигнални пътища, макар че специфичните гени, отговорни за това разстройване са различни.

Това довело до новите лечения, при които прицелването (таргетирането) на едно лекарство към конкретните разстроени сигнални пътища дава много по-добри резултати.

Ако преди 3500 години опитът за лечение на рака на гърдата се е състоял в изрязване на гърдата с нажежен нож, то надежите на учените са, че през 2050 година например, един пациент ще може да отиде в клиника с малка флашка в ръка, в която ще е вкарана пълната секвенция на раковия му геном, идентифицираща всяка мутация във всеки ген.

Компютърен алгоритъм или изкуствен интелект ще прочете секвенцията и ще определи биохимичните сигнални пътища, които допринасят за злокачествения растеж и оцеляването на този рак. Така ще може да се предложи персонализирана тергетна терапия, която ще е най-ефективна за точно този рак на точно този пациент, за да бъде лекуван той успешно и с най-малко странични ефекти⁴.

Нима това не звучи обнадеждаващо?

Генетика с проф. Весела Кристенсен

Родена в България, Весела Кристенсен е професор, член на Норвежката Академия на науките и носител на наградата на крал Олаф V за научни изследвания в областта на борбата с ракови заболявания. В следното интервю тя говори завладяващо за генетика, ракови заболявания и напредъка на науката в медицината.

Допълнителна информация

Двете книги от снимката от корицата са изключително четиво за любознателни. Написани са от лекар, който обобщава натрупаното знание по темите, като увлича читателя в интересни реални истории, свързани с откритията. Общо предоставят над 1200 страници знание за генома и рака.

За онези, които искат да знаят как могат да повлияят върху средата си, за да намалят агресивното ѝ въздействие, прочетете предишната публикация “Стрес, холестерол и кортизол“, както и да прегледат “Европейски кодекс за борба с рака” и “12 начина да намалите риска от рак“, разработени от ЕС.

Източници:

1. „How Cancer Was First Discovered and Treated“ – https://www.verywellhealth.com/the-history-of-cancer-514101
2. Douglas Hanahan § Robert A Weinberg – „The Hallmarks of Cancer“ – DOI: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
3. The Hallmarks of Cancer – https://en.wikipedia.org/wiki/The_Hallmarks_of_Cancer
4. „Императорът на всички болести“ – Сидхарт Мукхърджи, Изток-Запад, 2013, част V, стр. 567 – https://iztok-zapad.eu/imperatorat-na-vsichki-bolesti
5. Bruce Chabner, „Biological basis for cancer treatment“, 1993, DOI: 10.7326/0003-4819-118-8-199304150-00011
6. Douglas Hanahan § Robert A Weinberg – „Hallmarks of Cancer: The Next Generation“ – DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
7. „Генът“ – Сидхарт Мукхърджи, Изток-Запад, 2017 – https://iztok-zapad.eu/genat#377
8. Европейски кодекс за борба с рака – https://cancer-code-europe.iarc.fr/index.php/bg/
9. 12 начина да намалите риска от рак – https://cancer-code-europe.iarc.fr/index.php/bg/bg-12-ways
10. Колаж – Figure 1. Acquired Capabilities of Cancer, „The Hallmarks of Cancer“ – DOI: https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9