Диагностициране и изследване на биомаркери

Как се диагностицират лимфомите и ХЛЛ?

Някои пациенти с лимфом и хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) нямат очевидни признаци или симптоми на заболяването към момента на поставяне на диагнозата. Техните лекари може да открият заболяването по време на рутинни кръвни изследвания и/или физически преглед. За други се открива, когато се появят симптоми като подути лимфни възли, треска, необичайно изпотяване или неволна загуба на тегло и пациентите отиват на лекар, защото са притеснени или не се чувстват добре. Повече съм писал на страницата „Симптоми на лимфом„.

Диагностични тестове, използвани при лимфом

Лекарите използват различни диагностични тестове (клинични тестове, използвани за идентифициране на заболяване), за да определят дали пациентът има лимфом или ХЛЛ, но биопсията е единственият начин да се потвърди диагнозата лимфом. При тази процедура част от анормалната тъкан се отстранява от тялото и се изследва под микроскоп. Засегнатите тъкани при лимфома обикновено са лимфни възли (структури с форма и размер на бобче, които помагат на тялото да се бори с инфекциите).

Какво е биопсия?

Стандартната процедура е пациентът да мине през образно изследване (обикновен или PET скенер), за да се види къде има уголемени лимфни възли и кой от тях ще е най-подходящ за изваждане и изследване.

• Хирург разрязва кожата, за да отстрани цял лимфен възел (екцизионна биопсия) или голяма част от лимфен възел или друга тъкан (инцизионна биопсия).
• Ако лимфният възел е близо до повърхността на кожата, процедурата може да се извърши под локална анестезия (локална инжекция, която обезболява само засегнатата област).
• Ако лимфният възел е в гръдния кош или корема, пациентът се седира (пациентът релаксира до степен на сън, но може да се събуди, ако е необходимо, за да общува) и хирургът премахва тъканта.
• Най-подходящо е да се използва екцизионна биопсия, за да се постави първоначална диагноза лимфом, защото позволява отстраняването на по-големи проби в сравнение с други процедури за биопсия.

Биопсиите се изследват от патолог (лекар със специалност в диагностиката на заболявания чрез изследване на клетки от телесни течности и тъканни проби на пациента). Хематопатолог (патолог, който е преминал допълнително обучение в диагностика на кръвни заболявания, включително лимфом) обикновено изследва тези проби. Тези специалисти идентифицират и класифицират
клетките на лимфома, като погледнете тяхната форма и размер под микроскоп.

Онколог (лекар, специализиран в лечението на пациенти с рак) или хематолог (лекар, специализиран в лечението на пациенти с рак на кръвта и други заболявания на кръвта) използва доклада на патолога, заедно с резултатите от други диагностични тестове, за потвърждаване на диагноза. Диагностициране на вида на лимфом понякога може да бъде трудно и може да изисква множество медицински експерти.

Ако биопсичната проба е малка, тя може да не е точна пример за останалата част от лимфния възел. В тези случаи, може да е необходима повторна биопсия за установяване на диагнозата. Необходим е опитен хематопатолог, който да работи с хематолог или онколог, за да определи необходимостта от повече вземане на тъканни проби.

Резултатите от това изследване обикновено са налични след 5 до 10 работни дни, но може да отнеме повече време за Ходжкинов и Т-клетъчен неходжкинов лимфом (може да отнеме от 10 дни до 1 месец). Този срок може да бъде по-дълъг, ако е необходимо допълнително изследване за идентифициране на точния тип лимфом, който имате, или ако екипът реши да потърси второ мнение.

Какво представлява тестването за биомаркери?

Когато вземат решения за диагностика и лечение на рак, лекарите може да търсят биомаркери (наричани още туморни маркери). Биомаркерите са молекули, произведени от ракови клетки (като определени гени, протеини или други вещества), които могат да бъдат измерени в лаборатория.

Тестването на биомаркери използва различни методи за търсене на промени в тези биомаркери (като мутации [постоянни изменения] в гени или необичайни количества протеин) в проби, взети от пациента (биопсии, кръвни проби или други телесни течности).

Ако тестът за биомаркер е съчетан със специфично лечение, той може да се нарече придружаващ диагностичен тест. Това е тест за биомаркери, който позволява на вашия здравен екип да знае дали това конкретно лечение е подходящо за вас. Тестването на биомаркери помага на лекарите да разберат какъв тип лимфом имате и колко добре ще се справите след лечението.

Може да предостави ценна информация за рака в три конкретни случая:

• По-вероятно ли е ракът да расте и да се разпространява? Някои промени в раковите клетки могат да ги накарат да растат по-бързо и да мигрират към други части на тялото.
• Кои лечения са по-подходящи и кои няма вероятност да подействат? Някои лечения могат да работят само ако раковите клетки имат специфичен биомаркер. Тази информация може да спести пациентите от лечения, които вероятно няма да работят. По подробно съм писал в статията „CD маркери при лимфом„ 
• Работи ли лечението? Намаляването на раковите биомаркери показва, че има по-малко рак в тялото. От друга страна, повишаването на раковите биомаркери може да означава, че ракът прогресира или е рецидивирал (върнал се е след лечение).

Всеки човек може да има специфичен набор от биомаркери, които са различни от друг човек със същия тип рак. Тестването на биомаркери е форма на прецизна или персонализирана медицина, която може да помогне на лекарите да вземат решения въз основа на характеристиките на вашия рак и да приспособят лечението към вашите специфични нужди. Това е различно от стандартното лечение на рак, което се основава на вида и размера на рака и дали се е разпространил.

Видове изследвания за биомаркери

Има много различни видове тестове за биомаркери, но те се фокусират главно върху откриването на мутации в гени или промени в даден протеин. Докато някои откриват промени, които могат да бъдат наследени (предадени от родител на дете, наречени мутации на зародишна линия), повечето тестове за биомаркери търсят промени, които се случват след раждането (наречени соматични мутации) и не се предават по наследство.

Методите, използвани за тестване на биомаркери, зависят от типа биомаркер, който вашият лекар търси, както е описано в списъка отдолу. Повечето тестове, използвани за насочване на лечението на рак, търсят генетични маркери, но някои търсят протеини или други видове маркери, особено при лимфом.

• Генетични биомаркери:
  • • Тестове, които търсят промени във вашето ДНК:
      – Генетично секвениране: определя реда на четирите градивни елемента (наречени бази) които образуват ДНК. Редът на ДНК базите (генетична последователност) във вашите гени определя кои протеини произвежда тялото и какво правят те. Информацията в даден специфичен ген може да има отношение към вашия рак.
      – Геномно секвениране: определя последователността на всички гени, присъстващи в организъм (наричан още геном). Геномът съдържа цялата информация, от която тялото се нуждае да се развива и функционира. Това предоставя пълна картина на целия ви генетичен материал и помага на лекарите да идентифицират вашия подтип рак (наричано още геномно профилиране).
      – Секвениране от следващо поколение: бързо секвениране на много гени едновременно и помага на лекарите да идентифицират хиляди или дори стотици хиляди варианти (генетични промени) в един тест.

1. 1. • Тестове, които търсят ДНК от ракови клетки:
        – Циркулираща туморна ДНК (ctDNA): тест за откриване на ДНК, освободена от раковите клетки в кръвния поток. Това е най-широко използваният кръвен биомаркер при рак. Изследване за ctDNA в кръвта може да помогне на лекарите да открият и лекуват рак.

• Протеинови биомаркери:
  • • Тестове, които търсят наличието на специфични протеини:
      – Имунофенотипизиране:: изследва антигените (протеините), присъстващи в раковите клетки, събрани от биопсията. Този тест може да се направи с помощта на поточна цитометрия (раковите клетки, които имат антигени на повърхността си, стават флуоресцентни) или имунохистохимия (раковите клетки, които имат антигени на повърхността си, показват цвят).
• Други:
  • • Минимално остатъчно заболяване (MRD): тест за чувствителност за откриване на малък брой ракови клетки в проба от кръв или костен мозък след лечение. MRD-отрицателен статус означава, че не са открити ракови клетки. Чувствителността на MRD тестовете може да бъде по-висока в зависимост от използвания метод. По-ниските нива на MRD (остават по-малко ракови клетки след завършване на лечението) и MRD-отрицателните тестове (не са открити ракови клетки) може да показват, че пациентът ще има по-дълга ремисия (без признаци или симптоми на рак).

Как е полезен тестът за биомаркери при лечение на лимфом и хронична лимфоцитна левкемия?

Биомаркерите могат най-общо да бъдат класифицирани в два класа – диагностични биомаркери и прогностични биомаркери. Биомаркерите могат да се използват за диагностициране на някои подтипове лимфоми, оценка дали има вероятност пациентът да отговори на конкретно лечение и определяне на прогнозата на пациента (колко добре ще се справи пациентът). Някои примери са описани по-долу.

ДИФУЗЕН ЕДРОКЛЕТЪЧЕН В-КЛЕТЪЧЕН ЛИМФОМ

Лекарите използват геномно профилиране, за да идентифицират подтипа на дифузен голям В-клетъчен лимфом (DLBCL), най-често срещаната форма на неходжкинов лимфом (NHL). Този тест определя клетката, която е причинила рака, и разделя DLBCL на два подтипа: а) подобна на B-клетка от зародишния център (GCB) и б) подобна на активирана B-клетка (ABC). Това е важно, тъй като пациентите с GCB подтип може да имат по-добър отговор на определен вид химиотерапия от тези с ABC подтип.

Лекарите също така проверяват за два протеина, наречени MYC и BCL2, които помагат да се разграничи DLBCL от по-агресивен (бързо растящ) тип, наречен високостепенен В-клетъчен лимфом (вижте статията Двойно и тройно ударени лимфоми). Този тип лимфом също е лечим, но има по-голяма вероятност от рецидив от типичен DLBCL.

АНАПЛАСТИЧЕН ЕДРОКЛЕТЪЧЕН ЛИМФОМ

Тестване за анормална форма на протеин, наречен анапластична лимфома киназа (ALK) при пациенти с анапластичен едроклетъчен лимфом (ALCL). ALK инхибиторите могат да се използват при пациенти с рецидивиращ ALK-положителен ALCL. Друг важен биомаркер за ALCL е протеин, наречен CD30. Пациенти, които имат ALCL, който е положителен за CD30, могат да получат брентуксимаб ведотин (Adcetris), конюгат антитяло-лекарство (антитяло, насочено към CD30, прикрепено към химиотерапевтично лекарство) като първа линия (първоначално) лечение, независимо от статуса на ALK.

ХРОНИЧНА ЛИМФОЦИТНА ЛЕВКЕМИЯ

При хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) изследването на биомаркери за CD5, CD19, CD23 и dimCD20 (протеини, разположени на повърхността на раковите клетки) помага на лекарите да разграничат ХЛЛ от други видове левкемия. Пациенти с ХЛЛ, които имат мутации в гена на променливата тежка верига на имуноглобулина (IGHV), имат по-дълъг отговор на комбинирано лечение с химиотерапия и имунотерапия (лекарства, които използват имунния отговор на организма за борба с рака).

Друг важен биомаркер при някои пациенти с ХЛЛ е мутация в хромозома 17, наречена делеция или del(17p). Това означава, че част от хромозома 17 липсва при тези пациенти, което оказва влияние върху лечението. Пациенти с ХЛЛ, които имат този биомаркер, може да не реагират на имунотерапия с ритуксимаб (Rituxan).

ДРУГИ ВИДОВЕ ЛИМФОМИ

Някои лечения на рак може да работят само при пациенти, които имат определени биомаркери. Пример са инхибиторите на имунната контролна точка, които се използват за лечение на класически лимфом на Ходжкин (cHL) и първичен медиастинален В-клетъчен лимфом (PMBCL). Тези лекарства действат по-добре при пациенти, които имат високи нива на протеин, наречен лиганд на програмирана клетъчна смърт 1 (PD-L1), имат недостатъчно възстановяване на несъответствието (dMMR, система, която поправя уврежданията в ДНК) и голямо мутационно натоварване на тумора (TMB, брой мутации, открити в раковите клетки).

Важно е да се подчертае, че наличието на специфичен биомаркер не означава, че ще отговорите на дадено лечение. Например, тялото ви може да разгради лекарството по начин, който го прави по-малко ефективен. Резултатите от тестването на биомаркери също могат да се променят с времето, тъй като раковите клетки растат бързо и могат да се променят, докато се размножават.

Новости в тестването

Има много различни видове лимфоми, които се различават по начина на развитие и разпространение, както и по начина на лечение. Поради това учените трябва да изследват голям брой пациенти, за да видят дали дадено вещество (белтък или ген, например) е биомаркер за определен тип лимфом. Много биомаркери все още не са добре разбрани или нямат подходяща терапия.

Докато стандартните клинични изпитвания традиционно се основават на вида рак, новите клинични изпитвания при рак използват биомаркери за избор на пациенти, които могат да участват.

Продължават и изследванията за откриване на нови биомаркери за диагностика (използвани за идентифициране на заболяване), избор на лечение (използван за идентифициране на лица, които са по-склонни да реагират на лечението или имат специфичен страничен ефект), прогностичен (колко добре ще се справи пациентът), риск (използван за идентифициране на шансовете за развитие на лимфом) и мониторинг (използван за оценка на развитието на заболяването с течение на времето) на лимфома.

Някои от тези клинични изпитвания са описани по-долу:

• Генетично секвениране за рецидивирал или рефрактерен мантелноклетъчен лимфом и напреднал лимфом.
• Геномно секвениране на лимфома.
• ctDNA изследване за NHL.
• MRD тестване за B-клетъчен NHL като лимфом на Burkitt, DLBCL, първичен лимфом на централната нервна система и първичен медиастинален лимфом.

Източник: https://lymphoma.org/wp-content/uploads/2024/02/LRF_Diagnostic_and_Biomarker_Testing_Fact_Sheet.pdf , посетено на 06.02.2025

Изображенията са генерирани с ИИ